國家納米中心利用短肽自組裝納米材料改善乏氧腫瘤治療策略
文章來源:國家納米科學中心     發布時間:2019-09-11

  96日,Science Advances(《科學-進展》)雜志在線發表了中國科學院國家納米科學中心陳春英課題組在抗腫瘤納米藥物研究領域的最新工作:可特異性殺傷乏氧腫瘤細胞的一種新型的短肽納米纖維材料,及其在臨床腫瘤治療中的探索應用,論文題目為New power of self-assembling carbonic anhydrase inhibitor: Short peptide–constructed nanofibers inspire hypoxic cancer therapy(《碳酸酐酶抑制劑小分子自組裝化的新功能:短肽構建的納米纖維啟示的乏氧腫瘤治療新策略》)。該研究首次報道了一種基于生物相容性較高的氨基酸短肽修飾普通碳酸酐酶抑制劑(CAI)的自組裝納米材料,靶向乏氧腫瘤細胞并實現特異性殺傷,為乏氧腫瘤治療提供了新的機制和策略。       

  伴隨著腫瘤的快速增殖,乏氧微環境對腫瘤生長和轉移具有深遠的臨床意義,它們不僅顯著增加了腫瘤部位內藥物擴散的難度,而且還保護了腫瘤干細胞,并在傳統的腫瘤放療或化療期間顯著提高腫瘤細胞存活能力。作為乏氧誘導的跨膜酶,CA IX同工酶是乏氧腫瘤的特異性治療診斷靶標。它們負責調節腫瘤組織中的酸性微環境以利于腫瘤細胞耐藥及轉移的發生,同時還將誘導腫瘤細胞在乏氧微環境中進行胞外物質攝取。因此,抑制CA IX同工酶作用已成為乏氧腫瘤治療中抗腫瘤細胞增殖和轉移,以及抗腫瘤組織血管生成等的重要手段。然而傳統CAI對腫瘤相關CA IX缺乏足夠的特異性抑制。利用納米材料幫助CAI有效靶向腫瘤細胞膜上蛋白酶將成為CA IX靶向治療的新策略。然而,目前納米藥物在乏氧腫瘤治療中的應用受限于生物安全性、滲透性,以及材料穩定性等問題。如何簡單、低毒、有效地增強CAICA IX酶的特異性靶向,如何借用納米藥物的優勢提高CAI在乏氧腫瘤治療中的效果與相關臨床應用,依舊是人們關注的重點。

  陳春英課題組與其合作團隊在高效低毒抗腫瘤納米藥物的研制及其作用機制的研究方面已獲得一系列進展(Nano Letters, 2019, 19, 4692; Nature Communications, 2018, 9, 4861; Advanced Materials, 2017, 29, 1701268; Advanced Materials, 2016, 28, 8950; Nature Communications, 2015, 6, 5988。近期的研究獲得一種新型特異性殺傷乏氧腫瘤細胞的自組裝短肽納米纖維材料。研究人員利用生物安全性較高的短肽小分子修飾商用的CAI,實現靶向乏氧腫瘤細胞膜上CA IX同工酶的自組裝,并對乏氧腫瘤細胞進行特異性殺傷。這種智能納米藥物具備生物安全性高、制備工序簡單等優點,可以通過全新的治療機制,實現更精確的藥物遞送,并推進現有化療手段的臨床應用。

  作為生物醫學應用的創新生物材料,短肽小分子自組裝納米材料已經在組織工程、免疫療法、藥物靶向遞送、腫瘤細胞調控以及腫瘤細胞內/細胞外成像等方面得到廣泛應用。然而,目前為止短肽的自組裝分子納米材料仍缺少乏氧腫瘤治療方面的探索。研究人員利用CA IX同工酶活性位點在乏氧腫瘤細胞膜外側的特點,使短肽修飾的CAI小分子在細胞膜表面構建靶向CA IX的自組裝。利用其更強的細胞膜外滯留時間以及結合CA IX的能力,這些自組裝納米纖維展現出對CA IX更強的抑制效力。同時,這種乏氧腫瘤細胞膜上的靶向自組裝會進一步阻斷乏氧腫瘤細胞的正常活動,其中包括干擾CA IX對腫瘤微環境pH的調控,并削弱乏氧腫瘤細胞轉移遷徙的能力。更有意思的是,CA IX在乏氧微環境中介導的相關內吞作用將促進這些自組裝納米纖維進入乏氧腫瘤細胞內部,并在隨后的內吞過程中,通過內吞囊泡中pH值的降低而改變著納米纖維的形態和尺寸,從而導致乏氧腫瘤細胞內的酸性囊泡損傷以及保護性自噬阻斷。這種乏氧腫瘤細胞微環境pH響應的結構可控自組裝納米材料為乏氧癌細胞提供了新的治療機制和策略,有益于乳腺癌腫瘤治療中的抑制腫瘤細胞增殖和轉移,以及抑制腫瘤組織血管生成等,能顯著提升現有臨床化療藥物的治療效果,為乏氧腫瘤治療提供了一個全新方向。

  國家納米中心副研究員李佳陽、博士后史可鑒、博士研究生Zeinab Farhadi Sabet為該文章共同第一作者,陳春英為通訊作者。該研究得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金委和中科院國際合作項目等的支持。

  

 

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